Nature 系列专题：2018 风湿病领域这两项进展年度回顾

风湿病各个领域不可或缺重大突破本年度谈及为我们重现了在即使如此的 2018 年里面所获得的不可或缺重大突破，在这些短文里面，该各个领域的主要专家阐述了他们挑选的本本年度 3-5 项不可或缺重大突破，所述了它们的临床不良影响，以及对近期和预见数据分析的不良影响。

该本年度谈及Skype发表于风湿各个领域权威医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响因子 IF：15.661）上，小编将带您驻足风湿病各个领域依托重大突破的精彩内容。

1-心血管疾病的预防和化疗

2018 年，心血管疾病复发的化疗获得了重大重大突破，消失了一种新由护士主导的请减小毒素胆红素的管理制度方式，并有确凿证据指显现出别嘌呤酮或许比非布司他很强更好的心血管壁安全官能。

不可或缺重大突破：

以护士为主导的照护可以强化心血管疾病病患的治果，而且很强运输成本效益 1

非布司他在心血管疾病和心血管壁结核病病患里面不宜谨慎可用 2

IL-1β酶依赖性剂康纳单促可以预防心血管疾病复发而不改变毒素胆红素总体 3

心血管疾病的管理制度同意

注册号

推荐意见

1

医疗卫生工作人员需备有医疗卫生关的文档，尽早病患英语教育工作

医疗卫生工作人员可用风湿病学会毒素胆红素同意透过普通高里面化疗，进而备有有效的心血管疾病管理制度

解决病患对结核病的看法，并向他们备有有关心血管疾病的官能质、缘故、关连性、必然和化疗提议的文档

2

指标心血管疾病的更为严重某种程度和败血症

心血管疾病的更为严重某种程度可以通过心血管疾病故称的发挥作用或放大镜上的侵蚀来指标

对心血管疾病、糖类尿病、慢官能肾脏结核病、心血管壁结核病、肥胖等共病不宜透过筛查和适当化疗

3

旧版毒素胆红素静脉注射的尽可能

一般病患 6u2009mg/dl

心血管疾病故称心血管疾病、侵蚀官能心血管疾病病患 5 mg/dl

4

开始请降胆红素化疗

根据发挥作用的败血症考虑请减小胆红素化疗和开端化疗的静脉注射

可用别嘌呤酮作为主力化疗

非布司他化疗同时发挥作用心血管壁结核病的病患需要谨慎

前提病患对或许在开始请减小胆红素化疗之前十分困难起因的心血管疾病复发有保护措施，有预防心血管疾病复发的拟定

5

消失异常毒素胆红素和滴定胆红素化疗以达到尽可能

每月消失异常毒素胆红素，直到达到尽可能

十分困难的随访病患或许借以仍要化疗

前提请降胆红素化疗适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜细胞内是 RA 潜在的抑制剂化疗简而言之

长期以来细胞膜细胞内以前是生若无学的依托，但在即使如此的十年里面，我们日趋认识到细胞膜生若无总能量学在可调抑止膜功能方面的重要官能。2018 年的系统数据分析已经强调细胞膜细胞内是类风湿病征的潜在化疗促癌药物。

如何通过新陈细胞内来调控发炎的呢？上头我们来看类风湿病征 (RA) 里面细胞膜细胞内可调颗粒和抑止膜的发炎过程，如下图标明。己糖类促原激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 肌腱成造血膜；也滑膜细胞膜的摧残官能。通过羟化酶肽 GPR91 转化的羟化酶抑止内皮细胞膜的血管壁填充，通过低氧抑止因子 1α(HIF1α) 可调血管壁内皮糖类蛋白 (VEGF) 填充。单核细胞因子膜里面灭活新陈代谢乙酰促原激酶 3β(GSK3β) 所致糖类酵解和氧化磷酸化提高，活官能氧填充提高，细胞核电位提高，细胞核关的膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺重大突破：

成造血膜；也滑膜细胞膜超糖类酵解，暗示大量己糖类促原激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其摧残遗传物质型式；阻塞 HK2 是一种新化疗策略 1

通过羟化酶肽 GPR91 所含的羟化酶抑止内皮细胞膜的血管壁填充遗传物质型式，通过低氧抑止因子 1α细胞内血管壁内皮糖类蛋白分泌，所致移入、摧残和血管壁萌发提高 2

在类风湿官能病征和冠状动脉结核病里面，新陈代谢乙酰促原激酶 3β简而言之细胞内依赖于内质网到细胞核发运钙质，细胞因子膜的细胞内社交活动提高 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病系统里面微生若无组的作用

系统官能心绞痛（SLE）是多器官神经性结核病的说明了，它是由宿主防御简而言之的过度活化和对最基本的生命一组部分的免疫反应识别造成了。在 2018 年，肾脏免疫反应和候选病原体的痉挛蚕食成为 SLE 发病系统里面最依托的不可或缺重大突破。

不可或缺重大突破：

在皮肤病易感活体和系统官能心绞痛 (SLE) 病患亚群里面，病原体从小肠分散到甲状腺，或许马达特异性关的遗传物质的暗示和自身促体的造成了 1

对胺基酸体 Ro60 的以前芽孢共栖相异若无透过免疫反应启动，可使易感个体造成了生理神经性和结核病关的的神经性 2

与干燥综合征病患相近，SLE 病患肾脏酵母多；也官能局限；相比较之下，这两组病患的口腔酵母一组有很大差异 3

上头是或许造成了 SLE 发病的免疫生若无系统示意图：在身心健康人群里面，肾脏屏障完整，由多种若无种一组的肾脏酵母处于动态平衡状态。起因明显的系统官能心绞痛 (SLE) 或许与肾脏酵母多；也官能局限和肾脏屏障受损有关，从而所致许多不尽相同的酵母关的的免疫反应痉挛。芽孢分散到灌注淋巴结和甲状腺可所致芳基乙烯肽 (AhR) 系统的激活、I 型式特异性 (IFN) 关的遗传物质的暗示提高以及自身促体的造成了。以前肾脏定植形成 B 细胞膜库，并且借以微生若无群若无种的平衡和对最主要神经性发病中间体的人类自身促原的芽孢直向相异若无的敏感官能。暴露于芽孢直系相异若无可以引发自身促体（例如胺基酸核促原 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 酶依赖性剂来最优化化疗

Wnt 瞬时传递简而言之是目前可用肥胖的合成细胞内替代疗法的尽可能。2018 年的数据分析了解到了更多关于内源官能操控 Wnt 关的瞬时传递的文档，最主要天然 Wnt 依赖性系统和新合成细胞内瞬时途径，可以用来克服近期化疗促使的挑战。

不可或缺重大突破：

内源官能 Wnt 酶依赖性剂在肩胛骨里面的下调，这或许是促硬化促原替代疗法的合成细胞内作用的游戏平台期缘故，也或许是促 Dickkopf 关的促原 1 替代疗法的实际功效的缘故 1-2

Wnt1 瞬时途径或许是一种新低密度脂促原肽关的促原 5 (LRP5) 独立的合成细胞内简而言之 3

以前看来膜氨酮-1-过氧是催化作用因子，现今或许是促转化化疗的促癌药物 4

针对经典之作 Wnt 瞬时传递的替代疗法促使的挑战有很多：针对低密度脂促原肽关的促原 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的促硬化剂化疗的初始静脉注射虽然是合成细胞内的，较长时间引发天然 Wnt 酶依赖性剂的下调，并在后续相同静脉注射的化疗里面被放大。随着时间的很长，这种下调依赖性了化疗的合成细胞内作用，所致「化疗游戏平台」。2018 年确切了相关联 Wnt 瞬时转导和膜氨酮-1-过氧瞬时简而言之在内的合成（或半合成）瞬时简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 酶依赖性剂下调的限制尚不明了。攻克 Wnt 酶依赖性剂下调的其他方式是阻塞多种酶依赖性剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-考虑官能 JAK 酶依赖性剂时代的即将来临

Janus 促原激酶（JAK）酶依赖性剂（jakinibs）通过大量细胞膜因子抑制剂下游瞬时传递，可有效化疗神经性官能结核病和风湿官能结核病。现今已经共同开发显现出新 JAK 酶依赖性剂，可以考虑官能依赖性个体 JAK 细胞膜简而言之，拥有更窄细胞膜因子著者，但这些酶依赖性剂与除此以外药若无相比较如何？

不可或缺重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 考虑官能酶依赖性剂，在银屑病病征的化疗里面显著，且没有意料之外的安全官能疑问 1

继发类萘无效的强直官能脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明考虑官能 JAK1-upadacitinib 在 RA 里面的有效官能 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇